外来与自己的dna：先天性免疫传感器如何识别敌人——赛斯维传感器网-j9九游会首页入口

夹在两个核小体之间的抑制cgas（红色和金色）的3d动画。图片来源：弗里德里希·米歇尔生物医学研究所

激活免疫系统的分子如何区分我们自己的dna和外来病原体？来自thom小组的研究人员与epfl合作，破译了dna感应分子与细胞自身dna接触时的结构和功能基础，从而提供了识别自我与非自我dna的重要见解。

我们细胞内的dna被压缩并以染色质的形式存储在核中（dna包裹在组蛋白周围，形成核小体，染色质的基本单位）。在细胞核外的细胞核中发现的dna是触发免疫反应的重要信号，表明存在细胞内病原体或潜在的癌细胞。dna传感由cgas进行，cgas是负责识别和结合裸dna的酶。激活后，cgas会合成环状gmp-amp，这反过来又会启动人体所谓的“先天”免疫系统，即我们免疫系统的第一道防线。

迄今为止，人们认为cgas主要在细胞质中起作用，可以检测外来的非自身dna（例如病毒）。但是最近的研究表明，核内也存在cgas。考虑到该酶可能被其自身的dna激活，从而引发针对其自身的dna的有害炎症反应，这令人费解。这项观察结果引起了thom小组的研究人员的兴趣，他们使用结构生物学作为发现工具，发现cgas以非活性状态存在于细胞核中。他们与epfl的ablasser实验室合作，研究了细胞中染色质对cgas失活的机制。

研究人员利用thom实验室在低温电子显微镜（cryo-em）中的功能，得出了与核小体结合的cgas的结构。他们发现cgas直接与核小体的组蛋白结合。一旦与核小体结合，cgas便无法捕获或感知裸露的dna的状态被“捕获”。然后，它也无法合成gmp-amp并保持灭活状态。因此，当cgas存在于健康细胞的核中时，它会被染色质灭活，并且不响应其自身的dna参与先天性免疫信号传导。

thom实验室的博士后兼研究的第一作者之一ganesh pathare评论说：“ cgas核小体结构为染色质抑制cgas提供了结构和功能基础。cgas是一种重要的蛋白质，可用于先天免疫反应。 cgas活性在自身免疫性疾病中也常常被误导，我们的研究提供了对cgas调控以及自我dna与非自我dna识别机制的重要见解。这为今后对多种疾病的治疗性干预创造了令人兴奋的机会。”

这项研究发表在2020年11月26日的《自然》杂志上。